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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·解码兔年丨阿根廷汉学家伍志伟：生肖何以成为东西方交流的独特文化资源？******
中新社北京1月23日电 题：生肖何以成为东西方交流的独特文化资源？
——专访阿根廷汉学家伍志伟
作者 宋雪晴
剪一对生肖窗花描绘生活愿景，赠亲友一身红衣裳阻挡“本命年的坏运气”，好事将近算一卦最佳婚配属相……随着中国农历兔年的到来，生肖文化再次成为人们热议的话题。作为中国民间普遍使用的记录生年与属相、推测命理与运势的文化体系，十二生肖已成为中国民俗文化的重要组成部分，并相继在东亚、南亚和拉美国家催生出特有的文化传统。
十二生肖蕴含着何种中华文化脉络？为何称它是东西方交流的独特文化资源？生肖兔又是如何影响人们的行为和选择的？阿根廷汉学家伍志伟(Gustavo Ng)近日接受中新社“东西问”专访，对此作出深度解析。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：你为什么将中国十二生肖文化作为研究领域？
伍志伟：随着全球化进程的深入和中阿友谊的增进，许多阿根廷人对中国文化感兴趣。近年来，阿根廷首都布宜诺斯艾利斯的中国城每年都会举行大型活动庆祝中国传统节日，吸引大量民众参与，阿根廷人与中国文化得以近距离接触。
预测运势和命理是阿根廷人热衷讨论的话题之一，介绍中国生肖文化的书籍在当地也十分畅销。自上世纪80年代，中国生肖被阿根廷女演员卢多维卡·斯奎鲁(Ludovica Squirru)介绍到阿根廷后，便一直受民众追捧，30多年来，她每年为民众提供一本未来运势的“答案之书”，仅2017年出版的鸡年生肖一书便卖出12万册，超过著名作家博尔赫斯作品的当年销量。
我认为，生肖文化是深入了解中国的切口，只有贴近中国文化土壤才能深入理解其中的意涵。研究生肖文化可以理解其沿袭千年的习俗，还可以借鉴其实用价值。
三位孩童在美国纽约曼哈顿唐人街春节生肖礼品店前。廖攀 摄中新社记者：十二生肖体现了中国人怎样的文化观和宇宙观？如何通过十二生肖理解中国传统文化？
伍志伟：生肖文化的历史脉络体现了中华文明的延续性。中国文化谱系的“传统”如同一块巨大的地毯，每一代人都在“地毯”上编织或修补，最终形成一块拥有几千年历史、统一完整的“地毯”。这种创造历史的方式是一项了不起的成就。
十二生肖的运行法则体现了中国人看待事物的方法论。当人们身处一种文化当中，便是通过这种文化看世界。在中国文化中有种典型的思维方式：为了明白它，必须进入事物内部，将自己转化为它。比如，一个人属猴，生肖便会帮助那个人进入“猴子模式”，从猴子视角看世界，并告诉人们如何行动。
生肖文化蕴含了中国文化认知中的整体思维与辩证思维。生肖如同一个拥有很多门的空间，每一扇门都可以带领人们寻找中国的文化、历史、民俗、神话和哲学。当我们试图打开盒子解读生肖文化，就会发现里边有丰富的线索，一个盒子里面还有另一个盒子，不断抛出新的问题。
牛年春节前，一尊牛雕像出现在美国旧金山知名景点39号码头。刘关关 摄中新社记者：作为推断人们运势和命理的方式，中国的十二生肖和西方的十二星座有何异同？
伍志伟：中国的十二生肖和西方的十二星座都是天文历法研究的产物，都为人们了解过去、现在和未来提供了线索。
中国古代使用天干地支纪年，将地支与十二种动物相结合，将每一个生肖年出生的人认定为属该生肖，赋予品格、运程等不同寓意。星座起源于古巴比伦人观察出黄道十二宫的天象，将天象中的某个区域称作“星座”，用此计量时间。公元2世纪，古希腊人将星座与神话故事相结合，才产生今天广为流传的星座名称。故而，两者都源自古人计量时间、与自然共生的需要。
不同的取向在于，生肖不是通过星辰在宇宙中的位置来预测，而是综合考虑整个宇宙的力量。在生肖文化中，世界由木、火、土、金、水这五种物质组成，可相互生克。而西方认为构成世界的四大元素为土、火、气和水，是指四种静态永恒、不可互换的物质。在中国文化中，事物是永远变化的，这种动静的差异是深刻而具有影响力的。
美国旧金山市民在唐人街春节花市上购物。刘关关 摄中新社记者：不仅在中国，东亚的韩国、日本，东南亚的泰国以及拉丁美洲的墨西哥等国家也有生肖文化传统，生肖动物在不同文化语境下有何不同意义？如何借助生肖文化，促进东西文明交流互鉴？
伍志伟：以生肖兔为例，因兔子多子，在信奉天主教的国家，人们视兔子为生命的创造者、复活节的象征，于是，生肖兔便有了繁衍、新生等意义。在中国传统文化中，流传着“玉兔捣药”“狡兔三窟”等故事，兔子被赋予了长寿、机敏等寓意。当然，不同文化中的生肖兔有一些共同特点，比如容易害羞、需要和谐、拥有天赋等。
生肖动物是生命神话缔造的遗迹，被人们沿用千年必有其特殊之处。一方面，作为人们自然崇拜的产物，生肖动物具备图腾的象征意义，有助于人们形成对家庭、群体、社区乃至国家的身份认同。属兔、属马、属牛，让人们的身份区别于其他属相之人。另一方面，像许多古老的文化习俗一样，生肖动物的文化意涵通俗易懂，能跨越国别、语言和种族，被不同文化背景的人所理解。因此，它是与西方交流的一个独具特色的文化资源。
当前东西方文化交流的第一步已经迈出，第二步尚未实现。由于语言和思维方式的差异，理解异国文化时难以使用该国的话语体系理解，而是把“我们的”投射到他们的身上，这就容易产生隔阂。因此，中国的传播者应当倾听当地民众的声音，了解所传信息是如何被受众接受的，而不是只报道传播者感兴趣的内容。西方民众也应当走出文化的舒适区，向西方文化以外的他国文化敞开大门。
四川成都，外籍友人与生肖立牌合影。安源 摄中新社记者：中国农历兔年到来。你曾表示“生肖是体现宇宙能量流动的方式之一”，能否结合兔年生肖阐释不同能量状态的生肖如何影响人们的行为和选择？随着科学的日益昌明，生肖文化能否持续传承？
伍志伟：生肖“兔”在十二生肖排行第四，对应十二地支中的卯，兔年即卯年。具体来说，一个生肖年持续一个农历年，每十二个生肖年为一个循环周期。另一个周期即“五行”，每个“行”持续2年。如此形成了两个互补的周期，整个周期持续60年。故而，2023年对应天干为癸，地支为卯，五行属水，故为水兔年。
不过，生肖文化并不是简单在生肖动物前边加上“行”的特征，而是努力理解每一个“行”，不同能量状态的“行”产生不同的影响，即五行的“相生”和“相克”。
生肖兔赋予了属兔的人们伟大的天赋：正确地完成所有必要的任务、为家人提供安全保障。属兔的人们非常爱他们的家人，并将他们的亲人视为自己的一部分。兔年出生的人还将强烈意识到虎年遗留的诸多危险。他们会意识到，为了维持稳固的家庭生活、职业发展和经济地位，首先需要建立一个安全的基础，一个坚实的平台，支撑不可预见的情况、外部的攻击和内部的弱点。当然，这是我的个人研究，是否具有普适意义还需进一步探讨。
泰国民众在曼谷唐人街“灯光隧道”前合影。王国安 摄中国的生肖文化已被许多人使用、锻造和改进。现代科学在中国有着非凡的活力，但是占卜、五行、生肖等古老的传统逐渐被纳入到“非理性”的范畴，甚至被现代科学误读。我认为，生肖不是一个装饰性的元素，而是有血有肉的知识，成为个人经验和个人的一部分。我相信，这种传统在未来的某一刻会被拯救，焕发出新的生机。(完)
受访专家简介：
伍志伟(Gustavo Ng)，阿根廷汉学家、知名媒体人、中国问题专家、《当代》杂志主编、阿根廷国会大学研究员。曾供职于阿根廷《号角报》、日本《读卖新闻》和西班牙《世界报》等国际主流媒体，2011年创办《当代》杂志，系统向拉美读者介绍中国经济、社会与文化，推动增进中拉交流。著有《鸡年》《狗年》《牛年》《你需要知道的关于中国的一切》《中国：超越贫困》《穿越中国的10134公里》《秋天的蝴蝶》等。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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